Succede al padre, Ivan III, continua la politica del padre e dedica la maggior parte dei suoi sforzi al consolidamento delle annessioni.
In politica interna Vassili III cerca l'appoggio della Chiesa nella lotta contro l'opposizione feudale (Vassilli viene ricordato come il costruttore di molte chiese).
Nel 1521 costrinse all’esilio il metropolita Varlaam (come i boiari Vasili Shuiski e Ivan Vorotynsky),”colpevole” di non partecipare alla lotta di Vassili contro
il principe Vasili Ivanivich Shemyachich.
Nel 1525, fa giustiziare sia il diplomatico che Ivan Bersen-Beklemishev per aver criticato apertamente la sua politica.
Dal 1525 al 1531 vennero giustiziati, tra gli altri, lo statista Vassian Pratrikeyav e lo scrittore Maksim Grek.
Durante il suo regno previleggia la nobiltà a scapito dei boiari.
La sua politica estera si incentra sull’espansione verso sud-ovest provocando lo scontro con il Khanato
(regione sottoposta a un Khàn, titolo del fondatore dell'impero mongolo, Gengis Khan, e dei suoi successori) di Crimea e di Kazan e la guerra con la Lituania.
Durante il regno di Vassili III aumenta l'importanza della piccola nobiltà a scapito delle immunità e dei privilegi dei boiari.
